W grze Okami HD gracz wcieli się w Amaterasu - japońską boginię słońca, która przybiera formę legendarnego białego wilka Shiranui i wyrusza z zamiarem pokonania Orochi - ośmiogłowego demona i despotycznego potwora, odpowiedzialnego za doprowadzenie świata do ruiny. Aby przywrócić krainę Nippon do jej poprzedniego blasku i chwały, pełnej życia i kolorów, gracze będą musieli wykorzystać magiczne zdolności Amaterasu wraz z całym szeregiem przedmiotów, ataków oraz technik Celestial Brush. Po drodze Amaterasu zostanie wezwana na pomoc bandzie intrygujących osobników, a także będzie musiała stawić czoła barbarzyńskim wojownikom, aby uwolnić kraj od klątwy Orochi.
